Σύμφωνα με τη μυθολογία, η Σέριφος ήταν η κατοικία των Κυκλώπων, οι οποίοι λέγεται ότι έκτισαν μερικά από τα πιο σημαντικά μνημεία του νησιού, όπως τον Άσπρο Πύργο και τα Τείχη της Λιόμαντρας.

Η Σέριφος αποτελεί το σκηνικό και γι' άλλη μια μυθολογική ιστορία, αυτή του Περσέα. Ο Ακρίσιος, ο βασιλιάς του Άργους, έμαθε από χρησμό της Πυθίας ότι ο εγγονός του θα ήταν υπεύθυνος για το θάνατό του και έτσι έκλεισε την κόρη του τη Δανάη στο παλάτι. Ο Δίας, ο πάντα πολυμήχανος θεός του Ολύμπου, ερωτεύθηκε στη Σεριφο τη Δανάη και με τη μορφή χρυσής βροχής, ενώθηκε με τη Δανάη. Μόλις γεννήθηκε ο Περσέας, ο παππούς του έβαλε αυτόν και τη μητέρα του σ' ένα κιβώτιο και το έριξε στη θάλασσα.

Το κιβώτιο ξεβράστηκε στις ακτές στη Σεριφο, όπου το βρήκε ο βασιλιάς Πολυδέκτης. Ο βασιλιάς τους υποδέχθηκε στη Σεριφο και με τον καιρό ερωτεύθηκε τη Δανάη. Θέλοντας να ξεφορτωθεί τον Περσέα, ο Πολυδέκτης τον στέλνει να σκοτώσει τη Μέδουσα, το μυθικό τέρας που μπορούσε να μεταμορφώσει οποιονδήποτε σε πέτρα με μια ματιά. Με τη βοήθεια των θεών, ιδιαίτερα της Αθηνάς, η οποία του έδωσε μια ασπίδα που αντανακλούσε το είδωλο της Μέδουσας, του δόθηκε η ευκαιρία να κάνει την επίθεσή του και έτσι ο Περσέας κατάφερε να σκοτώσει τη Μέδουσα. Γυρίζοντας στο σπίτι στη Σεριφο με το κεφάλι της Μέδουσας, ο Περσέας πέτρωσε τον Πολυδέκτη.

Εάν υπάρχει κάποια αλήθεια στη μυθολογία, τότε συμπεραίνουμε ότι οι πρώτοι κάτοικοι της Σερίφου - ο βασιλιάς Πολυδέκτης και ο αδελφός του ο Δίκτης - ήταν Αιολείς από τη Θεσσαλία. Κατά τη Προϊστορική Εποχή, έφτασαν στο νησί φυλές από την Κρήτη και ύστερα ακολούθησαν οι Φοίνικες και οι Μυκηνείς. Το 7 ο και 6 ο αιώνα π.Χ. η Σέριφος αποικήθηκε από τους Ιονίους, οι οποίοι κατάφεραν, με τη χρήση και την εξαγωγή μεταλλευμάτων, να κάνουν το νησί ένα ένα κέντρο εμπορικής και πολιτικής ανάπτυξης.στη Σεριφο την εποχή του Περσικού Πολέμου, η Σέριφος ήταν μέρος της Αθηναϊκής Συμμαχίας, ενώ κατά τη διάρκεια της Ελληνιστικής Εποχής παρέμενε δραστήρια.

Το 146 π.Χ. η Σεριφος κατακτήθηκε από τη Ρωμαϊκή Αυτοκρατορία κι έγινε τόπος εξορίας για τους Ρωμαίους αντιφρονούντες. Κατά τη Βυζαντινή Εποχή υπήρξε τόπος εξορίας πολιτικών κατάδικων. Την εποχή της Ενετοκρατίας στη Σεριφο άνθισε, κυρίως λόγω της εξόρυξης μεταλλευμάτων που γινόταν από σκλάβους που έφερναν οι Ενετοί στο νησί γι' αυτή τη δουλειά. στη Σεριφο η κατοχή των Οθωμανών ήταν μια περίοδος μεγάλης παρακμής. Η Σεριφος έλαβε μέρος στην Ελληνική Επανάσταση κι απελευθερώθηκε μαζί με τα υπόλοιπα κυκλαδικά νησιά το 1830.

Από τότε, η εξόρυξη μεταλλευμάτων έπαιξε σπουδαίο ρόλο στην οικονομία στη Σεριφο, ενώ η αγροτικές εργασίας, το ψάρεμα και ο τουρισμός ήταν επίσης σημαντικοί παράγοντες στην επιβίωση και ανάπτυξη στη Σεριφο. Τα τελευταία χρόνια, η Σέριφος έχει γίνει ένα από τ' αγαπημένα νησιά της Ελλάδας, λόγω της έντονης κυκλαδικής ατμόσφαιρας, των υπέροχων παραλιών και της ασύγκριτης φιλοξενίας των κατοίκων, στη Σεριφο.